Glomerulopatias

Comprende una serie de patologías que por distintos mecanismos patogénicos llevan a lesiones histológicas de los glomérulos, manifestándose con distintos cuadros clínicos que pueden progresar al fallo renal crónico. Antes de analizarlas por separado debemos conocer mínimamente la estructura funcional básica glomerular:

Ahora podemos clasificar las formas más frecuentes de glomerulopatias de la siguiente forma:

Las distintas glomerulopatias tanto primarias (ausencia de enfermedad sistémica) como secundarias, pueden agruparse dentro de dos grandes síndromes:

SINDROME NEFRITICO

Las causas primarias más frecuentes son:

1) Glomerulonefritis aguda proliferativa postinfecciosa

2) Glomerulonefritis rápidamente proliferativa

También puede ser secundario a una falla multisistemica, como el lupus eritematoso sistémico (LES) y la poli angeítis microscópica.

Las patologías responsables del síndrome nefrítico se caracterizan por la inflamación de los glomérulos. El paciente se presenta con hematuria, cilindros hemáticos en orina, azotemia, oliguria e hipertensión leve o moderada. También hay proteinuria y edema.

1) Glomerulonefritis aguda proliferativa (postinfecciosa):

Comprende un grupo de enfermedades relacionadas histológicamente por la proliferación celular difusa en el glomérulo, asociada a la entrada de leucocitos. Estas lesiones se deben característicamente a complejos inmunitarios. El antígeno desencadenante puede ser exógeno o endógeno. La glomerunefritis postestreptococica es el patrón prototipo de la enfermedad inducida por antígenos exógenos, pero el trastorno también puede encontrarse asociado a otras infecciones.

Se presenta entre 1 a 4 semanas después de una infección estreptocócica de la faringe o la piel. Es más frecuente en niños de 6 a 10 años, pero también puede afectar a adultos de cualquier edad, en los cuales el pronóstico es menos favorable. 

Es una enfermedad de mecanismo inmunitario. El periodo de latencia entre la infección y el inicio de la nefritis es compatible con el tiempo necesario para la producción de anticuerpos y la formación de complejos inmunitarios. La gran mayoría de los pacientes tienen títulos elevados de anticuerpos frente a uno o más antígenos estreptocócicos. Se encuentran depósitos inmunitarios granulares de IgG, IgM y C3 en los glomérulos. Los principales antígenos estreptocócicos responsables de la reacción inmunitaria son el NAPIr (receptor de la plasmina estreptococia asociada a nefritis), la SpeB (exotoxina piógena estreptocócica B) y su precursor cimógeno (zSpeB).

Cepas estreptocócicas nefritogenas

En más del 90% de los casos las cepas responsables son la 12, 4 y 1, de estreptococos beta-hemolíticos del grupo A.

Morfología clásica

Glomérulos hipercelulares aumentados de tamaño:

• Infiltración de leucocitos, tanto neutrófilos como monocitos
• Proliferación de células endoteliales y mesangiales
• Formación de semilunas en casos muy graves
• Infiltrado y proliferación celular difusos 
• Edema, inflamación del intersticio
• Obliteración capilar
• Túbulos con cilindros hemáticos
• Depósitos granulares de IgG, IgM y C3 en el mesangio y a lo largo de la membrana basal.

Pronostico

Más del 95% de los niños afectados se recupera completamente con el tratamiento, que tiene como objetivo mantener el balance hidro-salino. El porcentaje restante no mejoran y pueden desarrollar una forma rápidamente progresiva de Glomerulonefritis, o presentar una lenta progresión a Glomerulonefritis crónica.

En los adultos la enfermedad tiene un pronóstico de recuperación rápida del 60%. El resto tarda más tiempo en recuperarse de las lesiones y algunos pueden desarrollar una Glomerulonefritis crónica.

2) Glomerulonefritis rápidamente progresiva (con semilunas)

Síndrome asociado a una lesión glomerular grave, sin una etiología especifica. Puede deberse a varias enfermedades diferentes, algunas de ellas restringidas al riñón y a otros órganos y sistemas. Tiene como rasgo histológico característico la presencia de semilunas epiteliales en los glomérulos. En la mayoría de los casos el daño glomerular se produce por un mecanismo inmunitario, que puede asociarse a un trastorno conocido o ser idiopática. En función a estos criterios se las puede clasificar de la siguiente forma:

Tipo I) Es inducida por anticuerpos anti-MBG (membrana basal glomerular) y se caracteriza por la aparición de depósitos inmunitarios lineales de IgG y C3. En algunos pacientes se presenta una reacción cruzada con las membranas basales de los alveolos pulmonares para producir el cuadro clínico de hemorragia pulmonar asociada a insuficiencia renal (síndrome de Goodpasture). 

El tratamiento incluye la plasmaferesis que elimina los anticuerpos circulantes, y la supresión de la respuesta inmunitaria subyacente.

Tipo II) Se produce como resultado del depósito de complejos inmunitarios de patrón granular. Puede desarrollarse por una complicación de cualquiera de las nefritis por complejos inmunitarios, como la Glomerulonefritis postinfecciosa, la nefritis lupica, la nefropatía por IgA y la purpura de Schonlein-Henoch.

La plasmaferesis no es de utilidad, y debe tratarse primero la enfermedad subyacente.

Tipo III) Definida por la ausencia de anticuerpos anti-MBG o complejos inmunitarios. La mayoría de los pacientes tiene anticuerpos anti citoplasma de los neutrófilos (ANCA) circulantes, los cuales participan en algunas vasculitis. En consecuencia, en algunos casos este tipo de patología es un componente de una vasculitis sistémica, como la granulamatosis de Wegener o la poli angeítis microscópica. En aproximadamente el 50% de los casos, esto es considerado un signo aislado, y por tanto, se considera de origen idiopática.

Morfología

-Macroscopía

• Riñones aumentados de tamaño y pálidos.
• Hemorragias petequiales en la superficie cortical

-Microscopia

• Según la causa, glomérulos con necrosis focal, proliferación endotelial difusa o focal y proliferación mesangial
• Semilunas por la proliferación de las células epiteliales parietales que recubren la capsula de Bowman y por el infiltrado de monocitos y macrófagos
• Presencia de fibrina
• Depósitos granulares de complejos inmunes
• Roturas en la MBG

Evolución clínica

Se caracteriza por la pérdida rápida y progresiva de la función renal asociada a oliguria intensa y signos de síndrome nefrítico. Sin tratamiento, la muerte por insuficiencia renal se presenta en semanas o meses.

Las manifestaciones renales de todas las formas de la Glomerulonefritis con semilunas consisten en:

• Hematuria con cilindros hemáticos 
• Proteinuria moderada a valores nefróticos
• Hipertensión 
• Edema variable

SINDROME NEFROTICO

Es una de las formas clínicas de presentación más frecuentes de las glomerulopatias, tanto primarias como secundarias, y se debe a un aumento de la permeabilidad capilar glomerular a las proteínas plasmáticas.

Sus manifestaciones principales son:

• Proteinuria mayor de 3, 5 g/ 24 horas (rango nefrótico).
• Hipoalbuminemia (menor de 3gr/ dL.
• Edema generalizado.
• Hiperlipidemia y lipiduria

El episodio inicial de este grupo de patologías es la alteración de las paredes capilares glomerulares, lo que aumenta la permeabilidad a las proteínas plasmáticas. Este aumento de la permeabilidad como consecuencia de alteraciones estructurales o fisicoquímicas permite a las proteínas escapar del plasma hacia el espacio urinario. En consecuencia, aparece una proteinuria masiva.

La mayor proporción de la perdida de proteínas en orina corresponde a la albumina, pero también se excretan globulinas en algunas enfermedades. Esto dependerá de que tan selectiva sea la proteinuria.

¿Cuáles son las causas?

El 70% de los pacientes adultos con síndrome nefrótico tienen una de las siguientes glomerulopatias primarias:

1.     Glomerulopatia membranosa

2.     Esclerosis glomerular focal y segmentaria

3.     Cambios mínimos

4.     Glomerulonefritis membranoproliferativa

El otro 30% corresponden a una enfermedad sistémica:

• Diabetes
• LES
• Amiloidosis
• HIV
• Linfomas
• Carcinomas
• Fármacos
• Infecciones

1. Glomerulopatia membranosa

Se produce un engrosamiento difuso de la pared capilar glomerular debido a la acumulación de depósitos subepiteliales de Ig en la membrana basal.

En el 15% de los casos se encuentra asociada a otras enfermedades y agentes etiológicos:

• Fármacos
• Tumores malignos subyacentes (principalmente carcinomas de pulmón, colon, melanoma)
• LES
• Infecciones (hepatitis B crónica, hepatitis C, sífilis, esquistosomiasis, malaria)
• Trastornos autoinmunitarios.

El 85% restante es idiopática.

Patogenia:

Es una forma de enfermedad crónica mediada por depósitos granulares in situ de complejos inmunitarios. Se produce una activación del complejo lítico (MAC) que produce daño al mesangio y a los podocitos, provocando que estos liberen oxidantes y proteasas.

Morfología:

Óptica: engrosamiento uniforme difuso de la pared capilar glomerular.

Electrónica: depósitos irregulares densos de inmunocomplejos entre la MBG y las células epiteliales, con afectación de podocitos. Aspecto de espículas que hacen protrusión desde la MBG. Con el tiempo las espículas forman cúpulas y se produce borramiento de pedicelos.

Clínica:

Consiste básicamente en proteinuria, sin inflamación de gravedad.

2. Esclerosis glomerular focal y segmentaria

Se produce la esclerosis de los glomérulos yuxtamedulares principalmente, para luego avanzar hacia los corticales. Es característico el depósito de masas hialinas por el atrapamiento de proteínas y lípidos en los focos escleróticos

Puede presentarse como enfermedad primaria o estar asociada a las siguientes afecciones:

• HIV
• Nefropatía por IgA
• Mal adaptación por pérdida previa de nefronas
• Congénito
• Adicción a fármacos, drogas

Morfología:

Óptica

• Aumenta la matriz mesangial en los glomérulos. 
• Obliteración de luces capilares 
• Hialinosis 
• Gotitas lipídicas
• Puede haber esclerosis global

Electrónica

• Borrado de los pedicelos

Clínica:

Mayor incidencia de hematuria e hipertensión arterial.

Proteinuria no selectiva.

Cursa con mal pronóstico llevando a la insuficiencia renal en 10 años.

3. Cambios mínimos

Causa más frecuente de síndrome nefrótico en niños, siendo menos frecuente en adultos. Se caracteriza por un borramiento difuso de los podocitos glomerulares, que tienen un aspecto prácticamente normal en el microscopio óptico. No se presentan depósitos de inmunocomplejos. La incidencia máxima se sitúa entre los 2 y los 6 años de edad.

Etiología:

Es de base inmunitaria a pesar de la ausencia de inmunocomplejos ya que se encuentra asociada clínicamente a infecciones respiratorias y vacunas profilácticas y responde al tratamiento con inmunosupresores como los corticoesteroides.

Patogenia:

Disfunción inmunitaria asociada a linfocitos T, que da lugar a la elaboración de una citocinas que dañaría las células epiteliales viscerales y causaría proteinuria.

Morfología:

Óptica: glomérulos prácticamente normales.

Electrónica: Se observa borramiento uniforme y difuso de los podocitos, que son reemplazados por un ribete de citoplasma con vacuolizacion, inflamación e hiperplasia de las vellosidades. Estos cambios son reversibles después del tratamiento con corticoesteroides.

Clínica:

Función renal buena en la mayor parte de los casos, sin asociación a hipertensión o hematuria.

Reversible con tratamiento inmunosupresor.

4. Glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP)

Se caracteriza por alteraciones de la MBG, proliferación de células del glomérulo e infiltrado leucocitario. Es responsable del 10-20% de los casos de síndrome nefrótico en niños y adultos jóvenes. Algunos pacientes se presentan únicamente con hematuria o proteinuria en el rango no nefrótico, pero muchos otros tienen un cuadro combinado nefrotico-nefritico.

Patogenia:

Hay 2 tipos:

• GNMP tipo I: hay indicios de inmunocomplejos en los glomérulos con activación de las vías clásica y alternativa del complemento. Se desconocen los antígenos implicados pero se cree que son proteínas derivadas de agentes infecciosos (virus hepatitis B y C por ejemplo).
• GNMP tipo II (enfermedad con depósitos densos): pacientes con activación excesiva de la vía alternativa del complemento. Una de las hipótesis más fuertes dice que hay anticuerpos anti C3 convertasa (factor nefrítico C3), que activan a la enzima, y producen una escisión incontrolada de C3 (vía alternativa). También puede ocurrir una mutación del gen H (proteína reguladora del complemento). En el plasma, hay una hipocomplementemia por el uso excesivo de C3, y una síntesis disminuida en el hígado.

Morfología:

Glomérulos grandes e hipercelulares. Aspecto lobulado acentuado por la proliferación de las células mesangiales y el aumento de la matriz. MBG engrosada. Pared capilar glomerular con doble contorno por la duplicación de la membrana basal. Inclusión del mesangio dentro de la MBG.

• GNMP I: depósitos electrodensos subendoteliales delimitados. C3 depositado en patrón granular, también puede haber IgG.
• GNMP II: lámina densa de la MBG y subendotelio de estructura irregular, extremadamente electrodensa por los depósitos densos de material desconocido. 

Clínica: 

Se presenta en la adolescencia o al inicio de la edad adulta con hematuria y proteinuria. Sigue una evolución lentamente progresiva, pero inexorable debido al fracaso de los tratamientos con inmunosupresores. 

El 50% desarrollan una insuficiencia renal crónica antes de los 10 años.

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Bibliografía

• Robbins y Cotran, Patología Estructural y Funcional, 8va ed.
• Argente-Alvarez, Semiología Médica.